Очевидно, это довольно рас­пространенный механизм, приводящий к картине гормональной недоста­точности: активный гормон не находит своего рецептора на клетке или в ней в связи с потерей рецептора или в связи с фиксацией на его поверх­ности антагонистов, конформационными изменениями и другими факто­рами, препятствующими соединению с гормоном. Обычно концентрация гормона в таких случаях нормальна либо увеличена. Введение гормонов с лечебной целью не сопровождается соответствующим эффектом. Для получения некоторого эффекта нужно вводить большие дозы препарата.

Описаны случаи вазопрессинрезистентных форм несахарного диа­бета, сопровождающиеся значительным увеличением антидиуретическо­го гормона в крови и отсутствием эффекта на его введение извне. При карликовом росте концентрация СТГ в крови может оставаться нормаль­ной и больные не отвечают на экзогенный СТГ. Введение СТГ не стиму­лирует образования соматомедина, как в норме, через который СТГ ока­зывает свое влияние на рост. При псевдогипопаратиреозе развивается синдром, сходный с гипопаратиреозом, сопровождающийся гипокальци- емией, гиперфосфатемией и даже тетанией. Такие больные не реагиру­ют на введение экзогенного паратгормона.

Известно примерно 20 химических канцерогенов (производственных, лекарственных и природных), способ­ных вызывать опухоли у человека. Установлено широкое распростране­ние в окружающей среде бенз(а)пирена (БП), — основного представите­ля многочисленной группы полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), — образующегося как в результате деятельности человека, так и природных явлений (в частности, вулканической активно­сти). К ПАУ относятся метилхолантрен, диметилбенз(а)антрацен и др. Как отмечалось выше, наиболее опасно в канцерогенном отношении табако­курение (в 100 сигаретах содержится 1,1—1,6 мкг БП). Кроме того, в та­бачном дыме (состоящем из газовой фазы и твердых частиц) находятся дибенз(а)антрацен и никель, канцерогенный для человека. Смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день си­гарет: у людей, выкуривающих 16—25 сигарет в день, риск заболеть ра­ком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих.

Канцерогенные нитрозосоединения (нитрозометил- и нитрозоэтил- мочевины, нитрозодиметиламины) вызывают опухоли у всех исследован­ных видов животных. Особое внимание, уделяемое этому классу соеди­нений, обусловлено возможностью их эндогенного синтеза в организме из содержащихся в пище нитритов (нитратов) и вторичных аминов. Вто­ричные амины могут также образовываться в толстой кишке при участии бактериальной флоры.

Химические канцерогены подразделяют на проканцерогены (состав­ляют абсолютное большинство) и прямые канцерогены. Проканцерогены превращаются в истинные, конечные канцерогены в результате метабо­лических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспе­цифическими оксидазами). Последние локализованы главным образом вэндоплазматическом ретикулуме. ПАУ типа бенз(а)пирена или диметил- бенз(а)антрацена, а также проканцерогены, становятся конечными кан­церогенами, превращаясь в соответствующие эпоксиды, а также в резуль­тате спонтанных реакций.

Прямые канцерогены (нитрозамины, (З-пропионлактон, диметилкар- бамил-хлорид и др.) воздействуют без предварительной метаболичес­кой модификации.

Химические канцерогены взаимодействуют с клеточной ДНК; кова- лентно присоединяясь к ней, они образуют разнообразные аддукты, а так­же индуцируют одно- и двунитевые разрывы.

Восприятие боли может сильно меняться под влиянием лекарств, дополнительных ноцицептивных и неноцицептивных раздражений, а также в связи с эмоциональными переживаниями. Такая изменчивость (пластичность боли) обусловлена существованием специ­альных модулирующих боль механизмов, которые действуют во всех си­наптических реле в путях проведения болевой чувствительности и даже на уровне периферических болевых рецепторов.

Активация онкогена может происходить разными путями. Так, мо­жет быть нарушена регуляция его активности или его «доза» (например, при амплификации — увеличении числа копий гена в клетке), что приво­дит к неадекватному месту и времени, избыточному синтезу соответству­ющего белка (количественное изменение). В других случаях возможно повреждение самого гена, способствующее изменению структуры коди­руемого этим геном белка и закреплению его активной конформации (ка­чественное изменение).

По первому типу развиваются процессы, например, в некоторых случаях мелкоклеточного рака легкого, при нейробластомах и глиоблас- томах, когда соответственно гены с-мус, N-myc, c-erbB выходят из-под нормального клеточного контроля и кодируемые ими белковые продукты образуются не вовремя и в значительном избытке. Такой же результат может быть вследствие транслокации содержащего протоонкоген локу- са одной хромосомы в участок другой хромосомы, где находятся актив­ные гены. В этом случае структурная часть гена может лишиться прежних нормальных регуляторных механизмов (промотор, энхансер и т.д.) и по­пасть под контроль «чужого» окружения. Таков механизм активации с-тус при лимфоме Беркитта. Ген транслоцируется из хромосомы 8 в локус ге­нов тяжелых цепей иммуноглобулинов хромосомы 14, где попадает под действие активного промотора и транскрибируется сверх меры, что вы­зывает трансформацию.

По второму типу (т.е. с нарушением структуры кодируемого данным геном белка) развиваются процессы при многих формах опухолей челове­ка (например, при активации онкогена Ras, непрерывно стимулирующего МАР-киназный каскад).

Первичное поражение лимбических структур головного мозга с рас­стройством контроля секреции кортиколиберина и последующим вовле­чением аденогипофиза и коры надпочечников лежит в основе развития болезни Иценко—Кушинга и характеризуется усилением секреции кор- тизола с развитием синдрома гиперкортизолизма. Одновременно при этом заболевании снижается чувствительность соответствующих центров гипоталамуса и аденогипофиза к кортизолу, что нарушает ра­боту механизма обратной связи, в результате чего повышенная концент­рация кортизола в крови не угнетает секрецию кортиколиберина в гипо­таламусе и АКТГ в гипофизе.

Важным фактором нарушения регуляции функций эндокринной си­стемы являются сосудистые поражения. Например, при поражении портальных сосудов срединного возвышения иногда возникают ишемия гипофиза и его некроз. Это ведет к развитию гипопитуитаризма и выпа­дению второй ступени трансгипофизарной регуляции функций желез.

Возникновение ортостатической гипотензии связано с тем, что при перемене горизонтального положения тела на вертикальное значитель-ная часть крови под влиянием силы тяжести депонируется в венах нижних конечностей. Венозный возврат крови в сердце уменьшается, что приво­дит к снижению сердечного выброса и падению артериального давления.

Если вегетативная регуляция кровообращения не нарушена, то пе­реход к вертикальному положению сопровождается лишь незначитель­ным (на 5—10 мм рт.ст.) падением систолического и небольшим (на 3—5 мм рт.ст.) подъемом диастолического давления; среднее артериальное давление практически не меняется. Это происходит потому, что уже не­большое уменьшение венозного возврата и связанное с ним падение ар­териального давления вызывают немедленно рефлекторное усиление симпатической и снижение парасимпатической активности, что приводит к повышению тонуса гладких мышц артериол и вен, увеличению частоты и силы сердечных сокращений. Если вегетативная регуляция кровообра­щения нарушена и ортостатическое депонирование крови в сосудах ниж­них конечностей компенсируется недостаточно, возникает ортостатичес- кая гипотензия.

Болезни накопления мукополисахаридов (мукополисахаридозы) обусловлены дефектом фермента, участвующего в катаболизме мукопо­лисахаридов — гликозаминогликанов и гликолипидов. Нерасщепленные молекулы мукополисахаридов накапливаются в клетках кожи, хрящей, роговицы, кровеносных сосудов и клетках коры головного мозга. Болез­ни характеризуются различными признаками, в том числе нарушениями скелета и прогрессирующими расстройствами психики, связанными с дегенерацией клеток коры головного мозга, мозговых оболочек и мозго­вых сосудов. Наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Изменения кариотипа и хромосомные аберрации. Одно из наи­более характерных свойств трансформированных клеток — разнообраз­ные изменения кариотипа (анэуплоидия, гиперплоидия), хромосомные аберрации (делеции, транслокации, амплификации) и мутации генов^ а также присутствие экстрахромосомных элементов, вовсе не встречаю­щихся в клетках нормальных. В опухолевом очаге, как правило, сосуще­ствуют клетки с различающимся кариотипом, чего никогда не бывает в нормальной ткани. В этом одно из самых характерных свойств опухоле­вой клетки — нестабильность ее генома.

Так, при цитогенетическом анализе зачастую обнаруживают специ­фическую связь между изменением кариотипа и определенным типом опухоли: например, делеция участка длинного плеча хромосомы 13 — при ретинобластоме, участка 11 р13 — при нефробластоме, длинного плеча хромосомы 17 — при раке молочной железы; появление так называемой филадельфийской хромосомы (транслокация участка длинного плеча хро­мосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22) — при миелоидном лейкозе.

Столь специфическая связь позволяет подозревать локализацию именно в этих участках хромосом генов-супрессоров, повреждение (или удаление) которых способствует развитию опухолевого процесса. Дей­ствительно, детальные исследования подтверждают это предположение.

Нередко нарушение функций желез сопровождается вовлечени­ем в патологический процесс центров вегетативной нервной системы. Примером этого является адипозогенитальная дистрофия.
При этой па­тологии находят изменения в паравентрикулярных и вентромедиальных ядрах гипоталамуса, что приводит к снижению образования гонадотро- пинов и развитию гипогонадизма, а также повышенного аппетита с раз­витием ожирения.

Патогенез ожирения сложен. В механизме его развития принима­ют участие несколько факторов:

•                            недостаточное образование (или высвобождение) в гипофизе жи- ромобилизующих полипептидов или тех фрагментов молекул СТГ и АКТГ, которые активируют мобилизацию жира из жировых депо, по­вышают содержание жирных кислот в крови и стимулируют их окис­ление;

•                            поражение трофических центров гипоталамуса, что снижает акти­вирующее действие симпатической нервной системы на мобилиза­цию жира из жировых депо;

•                            усиление образования или активности инсулина, который стимули­рует переход углеводов в жиры.